Nat. Commun.：中科院上海有机所游书力课题组在平面手性二茂铁合成方面取得新进展

近日，中科院上海有机所游书力课题组在不对称C-H键活化合成平面手性二茂铁方面取得新进展，实现了硫代羰基导向的铑催化二茂铁不对称C-H键芳基化反应，高效合成了一系列平面手性二茂铁化合物。相关研究成果以“Thioketone-directed rhodium(I) catalyzed enantioselective C-H bond arylation of ferrocenes”为题发表于Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-019-12181-x）。该工作第一作者为蔡忠建博士，通讯作者为游书力研究员和顾庆副研究员。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导B专项以及上海市科委基础研究等项目资助。

平面手性二茂铁在不对称催化反应中作为手性配体或催化剂得到了广泛的研究，利用不对称C-H 键官能团化策略来构建平面手性二茂铁是最简洁高效的方法之一。在C-H键官能团化反应中，含有氧、氮和磷的官能团是最为常见的导向基，但含硫原子的官能团却较少作为导向基团，即便其常见于许多的天然产物、药物分子以及功能材料中。2018年，游书力课题组报道了钯催化硫代酮导向的二茂铁C-H键芳基化反应，在简单温和的条件下，该反应可以良好到优秀的收率合成一系列的芳基化二茂铁（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1296）。鉴于平面手性二茂铁化合物的广泛应用，课题组希望通过加入手性配体来实现该反应的对映选择性控制。但遗憾的是，无论是加入单保护手性氨基酸（MPAA）或者手性磷酸，都未能实现该反应的不对称催化。

最近他们发现以[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂和TADDOL骨架衍生的单膦配体L7作为催化剂，在80 ℃的条件下，可以优秀的收率和对映选择性（最高可获得86%的收率和99% ee），高效合成一系列平面手性二茂铁化合物。该反应具有较宽的底物普适性，对于含有不同取代基的芳基碘代物，甚至杂环芳基碘代物，该反应都能很好地进行（图1）。将标准反应扩大至克级规模，依然能以86%的收率和96% ee获得产物（1.56 克）。产物3a与Ag₂CO₃反应，可以93%的收率转化为羰基取代产物，且ee值保持不变（图2）。

图1 硫代羰基导向的铑催化二茂铁不对称C-H键芳基化反应

（来源：Nat. Commun.）

图2 克级规模反应和产物转化

（来源：Nat. Commun.）

为了深入理解反应机理，作者做了一些机理和控制实验（图3）。当酮羰基作为导向基时，反应完全不能发生，大于95%的原料被保留（eq 1），这表明硫代羰基在C-H键活化过程中起着关键的作用。同时作者也做了一组竞争实验，发现缺电子碘代芳烃比给电子碘代芳烃具有更高的反应活性（eq 2，4-甲氧基碘苯：收率11%；4-氰基碘苯：收率25%）。在标准条件下，加入氘代甲醇，硫代羰基二茂铁可以发生明显的H/D交换（eq 3）；如果不加入碘苯，H/D交换也可以顺利发生（eq 4）。这些结果表明C-H键活化步骤是可逆的，很有可能并不是决速步骤。

图3 机理和控制实验

（来源：Nat. Commun.）

小结：游书力课题组为含有硫代羰基的平面手性二茂铁合成提供了一个高效的方法，反应条件温和，并具有较宽的底物普适性，对于含有不同取代基的芳基碘代物以及杂环芳基碘代物，该反应都能很好地进行。目前该反应的催化剂用量还比较高，作者表示后续将进一步研究反应机理，发展更加高效、温和的催化体系，实现结构多样的平面手性二茂铁化合物以及有价值的手性配体/催化剂的合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：